Солодкий Владимир Алексеевич – академик РАН, профессор, директор ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 9556-6556, Author ID: 440543
Павлов Андрей Юрьевич – д.м.н., профессор, заместитель директора по научно лечебной работе ФГБУ «Российский научный центр Рентгенрадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orсid.org/0000-0002-2905-7735
Фомин Дмитрий Кириллович – профессор РАН, доктор медицинских наук, заведующий клиникой ядерной медицины ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Минздрава России
Дзидзария Александр Гудисович – к.м.н., заведующий онкоурологическим отделением ФГБУ «Российский научный центр Рентгенрадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Гафанов Рустем Айратович – к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 2663-3760, Author ID: 96769, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
Айвазов Магомед Таджибович – онколог (уролог) ГБУЗ Московский многопрофильный клинический центр «Коммунарка» Департамента здравоохранения Москвы
Оскарев Альберт Валерьевич – клинический ординатор отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенрадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0847-4449, e-mail: oskarev.albert@gmail.com
Хорошевская Ирина Викторовна - врач-ординатор отделения урологии ФГБУ «Российский науный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Email: mailbox@rncrr.rssi.ru. РИНЦ AuthorID: 1022722. ORCID AuthorID: 0000-0002-3327- 6025
Контактное лицо Гафанов Рустем Айратович, e-mail: docgra@mail.ru
Резюме
Радиолигандная терапия Лютецием-117-PSMA-617 (LuPSMA) воздействует на рак предстательной железы, избирательно доставляя излучение β-частиц к клеткам, экспрессирующим высокие уровни простат-специфического мембранного антигена (ПСМА). Простат-специфический мембранный антиген (ПСМА) представляет собой трансмембранный белок с высокой экспрессией в большинстве клеток рака предстательной железы по сравнению с нормальными клетками предстательной железы и другими здоровыми тканями, в связи с чем ПСМА является отличной мишенью для направленной на рак предстательной железы терапии. Многочисленные клинические испытания подтверждают использование LuPSMA для лечения ПСМА-положительного рака предстательной железы, обнаруженного с помощью ПСМА-ПЭТ.
Ключевые слова: Лютеций-117-ПСМА-617, радиолигандная терапия, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, метастазы в костях скелета, ПЭТ- КТ с ПСМА
Determination of the role of lutetium-PSMA and other drugs aimed at PSA in prostate cancer 1Solodky V.A., 1Pavlov A.Yu., 1Fomin D.K., 1Dzidzaria A.G., 1Gafanov R.A., 2Aivazov M.T., 1Askarov A.V.
1Federal State Budgetary Institution “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 2State Budgetary Healthcare Institution Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka” of the Moscow Healthcare Department, Moscow 108814, Sosenskoye village, Kommunarka, Sosenskiy stan str., 8
Authors
Solodkiy V.A. – Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director of the Federal State Budgetary Institution “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPIN-code: 9556-6556, Author ID: 440543 Pavlov A.Yu. – Doctor of Medical Sciences, Professor, Deputy Director for Scientific Medical Work of the Federal State Budgetary Institution “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID:https://orid.org/0000-0002-2905-7735
Fomin D.K. – Professor of the Russian Academy of Sciences, Doctor of Medical Sciences, Head of the Nuclear Medicine Clinic of the Federal State Budgetary Institution “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Dzidzaria A.G. – PhD, Head of the Oncourological Department of the Federal State Budgetary Institution “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Gafanov R.A. – PhD, Senior Researcher of the Oncourological Department of the Federal State Budgetary Institution “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology” of the Ministry of Health of the Russian Federation, SPIN-code: 2663-3760, Author ID: 96769, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
Aivazov M.T. – oncologist (urologist) at the State Budgetary Healthcare Institution Moscow Multidisciplinary Clinical Center “Kommunarka” of the Moscow Healthcare Department
Oskarev A.V. – resident of the Department of Oncourology of the Federal State Budgetary Institution “Russian Scientific Center of Roentgenoradiology” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0847-4449, e-mail: oskarev.albert@gmail.com
Khoroshevskaya Irina Viktorovna – resident urologist of the Department of Urology of the Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia , Email: mailbox@rncrr.rssi.ru . RSCI AuthorID: 1022722. ORCID
AuthorID: 0000-0002-3327-6025
Summary
Lutetium-117-PSMA-617 (LuPSMA) radioligand therapy affects prostate cancer by selectively delivering beta-particle radiation to cells expressing high levels of prostate-specific membrane antigen (PSMA).
Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is a transmembrane protein with high expression in most prostate cancer cells compared to normal prostate cells and other healthy tissues, and therefore PSMA is an excellent target for prostate cancer therapy. Numerous clinical trials confirm the use of LuPSMA for the treatment of PSMA-positive prostate cancer detected with PSMA-PET.
Keywords: Lutetium-117-PSMA-617, radioligand therapy, metastatic castration-resistant prostate cancer, skeletal bone metastases, PET-CT with PSMA
Введение
Лютеций-117-PSMA-617 (LuPSMA), радиолигандная терапия (РЛТ), воздействует на рак предстательной железы, избирательно доставляя излучение β-частиц к клеткам, экспрессирующим высокие уровни простат-специфического мембранного антигена (ПСМА).
Использование LuPSMA улучшает выживаемость мужчин с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (мКРРПЖ) и имеет благоприятный профиль безопасности. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить прогностические биомаркеры для оптимального отбора пациентов и наилучшее время введения, протестировать рациональные терапевтические комбинации и понять механизмы резистентности для получения максимальной клинической пользы использования LuPSMA у мужчин с раком простаты. ПСМА представляет собой трансмембранный белок с высоким уровнем экспрессии в большинстве клеток рака предстательной железы по сравнению с нормальными клетками предстательной железы и другими здоровыми тканями, в связи с чем ПСМА является отличной мишенью для направленной на рак предстательной железы терапии. РЛТ, лютеций-177-PSMA-617, избирательно доставляет излучение β-частиц к ПСМА-экспрессирующим клеткам и микроокружению. В настоящей статье обсуждается роль LuPSMA при мКРРПЖ. Многочисленные клинические испытания подтверждают использование LuPSMA для лечения ПСМА-положительного рака предстательной железы, обнаруженного с помощью ПСМА-ПЭТ. В исследовании TheraP фазы 2 пациенты с мКРРПЖ, ранее получавшие доцетаксел, были рандомизированы для получения LuPSMA или кабазитаксела. Значительно более высокая доля мужчин, получавших LuPSMA, по сравнению с кабазитакселом (65% против 37%; P <0,0001), имела более чем 50% снижение уровней простатспецифического антигена (ПСА) [1]. В последующем рандомизированном исследовании VISION 3 фазы пациенты (n=831) с мКРРПЖ, ранее получавшие 1 или 2 линии химиотерапии таксанами и ≥ 1 ингибитора пути андрогенных рецепторов (ИПАР), были случайным образом распределены для получения стандартной терапии (СТ) с LuPSMA или без него. Добавление LuPSMA улучшило рентгенологическую выживаемость без прогрессирования (8,7 против 3,4 месяца; hazard ratio (HR) 0,40; P <0,001) и общую выживаемость (15,3 против 11,3 месяца; HR 0,62; P <0,001). Нежелательные явления 3-й степени или выше чаще встречались у пациентов, получавших LuPSMA (53% против 38%),тно качество жизни не ухудшалось [2]. На основании результатов исследования VISION Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило приоритет рассмотрения LuPSMA в сентябре 2021 года и было одобрено регулирующими органами в 2022 году.
Роль ПСМА-ПЭТ
Важным соображением является вопрос о том, следует ли мужчинам с мКРРПЖ проходить визуализацию ПСМА-ПЭТ перед лечением LuPSMA. Два визуализирующих агента ПСМА-ПЭТ, галлий-68-ПСМА-11 и пифлуфоластат F-18, получили одобрение FDA для лечения рака предстательной железы на основании их улучшенных характеристик по сравнению с обычной визуализацией. Оба препарата одобрены для двух конкретных показаний: (1) пациенты с подозрением на метастазы рака предстательной железы, которые потенциально могут достичь излечения с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии, и (2) пациенты с подозрением на рецидив рака предстательной железы на основании повышенного уровня ПСА в сыворотке.
Исследования VISION и TheraP содержали критерии включения ПСМА-ПЭТ. Для исследования VISION требовалось наличие ≥ 1 ПСМА-положительного очага и отсутствие ПСМА-негативных поражений мягких тканей или внутренних органов ≥ 1 см или ПСМА- негативных лимфатических узлов ≥ 2,5 см. Участники TheraP прошли как ПСМА-ПЭТ, так и сканирование с фтордезоксиглюкозой (ФДГ)-ПЭТ, и критериями исключения были любые ПСМА-отрицательные, ФДГ-положительные (ФДГ-дискордантные) поражения. Следовательно, больше пациентов были исключены из TheraP (27%), чем из VISION (12%), что было обусловлено тем, что в TheraP было 18% пациентов с ФДГ-дискордантным заболеванием [1, 2]. Примечательно, что пациенты с ФДГ-дискордантным заболеванием имеют крайне плохой прогноз со средней выживаемостью 2,5 месяца [3].
Если LuPSMA получит одобрение регулирующих органов, неясно, будет ли предыдущая ПСМА-ПЭТ обязательной. Основные аргументы против требования визуализации заключаются в том, что большинство пациентов (88%) в исследовании VISION соответствовали рентгенологическим критериям для получения LuPSMA, и что отсутствие доступа к ПСМА-ПЭТ может помешать пациентам получать эту продлевающую жизнь терапию [2]. Это, вероятно, негативно повлияет на пациентов, получающих помощь в условиях ограниченных ресурсов, что может еще больше усугубить известные различия в доступе к лечению рака предстательной железы. И наоборот, если ПСМА-ПЭТ не требуется, пациенты, не соответствующие критериям включения, будут получать LuPSMA, который вряд ли будет эффективен, что приведет к нежелательным побочным эффектам, задержкам в получении более эффективного лечения и финансовым трудностям.
Сроки администрирования
Еще один вопрос, оставшийся без ответа, — оптимальное время для введения LuPSMA при лечении рака предстательной железы с максимальной пользой для пациента. Данные исследования VISION подтверждают его использование у мужчин с мКРРПЖ, прогрессировавшим на фоне химиотерапии ≥ 1 ИПАР и ≥ 1 таксана. Тем не менее, несколько текущих клинических испытаний изучают LuPSMA в более ранних условиях заболевания, включая мКРРПЖ без применения таксанов, метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГРПЖ) и местно-рецидивирующий, лимфопозитивный и локализованный рак.
Важным аспектом является влияние предшествующей и одновременной терапии на уровень ПСМА. Доклинические исследования предполагают, что ПСМА подавляется передачей сигналов рецептора андрогена и активируется при лечении андроген- депривационной терапией (АДТ) или ИПАР [4]. Клинические исследования дают дополнительные данные. Одно исследование ПСМА-ПЭТ показало, что экспрессия ПСМА снижается после начала АДТ у мужчин с мГЧРПЖ, хотя она увеличивается после начала ИПАР у мужчин с мКРРПЖ [5]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как предыдущая и параллельная терапия модулирует экспрессию ПСМА и как это влияет на активность LuPSMA.
Последним критерием при выборе времени введения LuPSMA является токсичность. Лютеций-177-дотатат, аналогичный РЛТ, одобренный для пациентов с нейроэндокринными опухолями, характеризуется примерно 2% риском развития миелодиспластического синдрома [6, 7]. Использование LuPSMA на ранних стадиях рака предстательной железы требует тщательного наблюдения за долгосрочными побочными эффектами.
Комбинированная терапия
Пока неизвестно, может ли клиническая польза LuPSMA быть усилена за счет комбинации с другими активными методами лечения рака предстательной железы или другими агентами с потенциальным синергизмом. Три продолжающихся исследования фазы 1/2 сочетают LuPSMA с ингибированием иммунных контрольных точек, исходя из того, что вызванная LuPSMA гибель клеток может генерировать неоантигены и первичные опухоли для иммуноопосредованной цитотоксичности (NCT05150236, NCT03658447, NCT03805594). Продолжающееся исследование фазы 1 оценивает возможный синергический эффект LuPSMA и ингибитора белка поли (АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) олапариба, который блокирует репарацию ДНК.
Альтернативные подходы
Помимо LuPSMA, в разработке находятся несколько альтернативных подходов к лечению ПСМА-положительного рака простаты. Множество вариантов РЛТ с вариациями радионуклида и/или молекулы, связывающей ПСМА, находятся в стадии изучения и могут привести к большей активности и меньшей токсичности, чем LuPSMA. Кроме того, несколько иммунотерапевтических препаратов, направленных на ПСМА, находятся на ранней стадии клинических испытаний, включая Т-клетки с химерными рецепторами антигена и биспецифические активаторы Т-клеток с многообещающей клинической активностью [8].
Учитывая обилие перспективных методов лечения рака предстательной железы, направленных на ПСМА, мы должны определить, будет ли резистентность к одному агенту, направленному на ПСМА, вызывать перекрестную резистентность к другим. По предварительным данным, это может быть не так. Актиний-225-ПСМА-617, РЛТ, который доставляет излучение α-частиц к ПСМА-экспрессирующим клеткам, проявляет клиническую активность у пациентов с ПСМА-положительным мКРРПЖ после прогрессирования на LuPSMA [9].
Заключение
LuPSMA – это новая системная терапия, улучшающая выживаемость мужчин с мКРРПЖ. Исследования LuPSMA продолжаются и направлены они на выявление прогностических биомаркеров для оптимизации отбора пациентов, определение наилучших сроков введения и тестирование рациональных терапевтических комбинаций. Необходимо также понять механизмы резистентности для максимизации клинической пользы LuPSMA для мужчин с раком предстательной железы.
Список литературы
1. Hofman M.S., Emmett L., Sandhu S., et al. TheraP Trial Investigators and the Australian and New Zealand Urogenital and Prostate Cancer Trials Group. [177Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021. V. 397. No. 10276. P. 797-804. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00237-3.
2. Sartor O., de Bono Johann., Chi K.N., et al. VISION Investigators. Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2021. V. 385. No. 12. P. 1091-1103. DOI: 10.1056/NEJMoa2107322.
3. Thang S.P., Violet J., Sandhu S., et al. Poor outcomes for patients with metastatic castration- resistant prostate cancer with low prostate-specific membrane antigen (PSMA) expression deemed ineligible for 177Lu-labelled PSMA radioligand therapy. Eur Urol Oncol. 2019. V. 2. No. 6. P. 670-676. DOI: 10.1016/j.euo.2018.11.007.
4. Evans M.J., Smith-Jones P.M., Wongvipat J., et al. Noninvasive measurement of androgen receptor signaling with a positron-emitting radiopharmaceutical that targets prostate-specific membrane antigen. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. V. 108. No. 23. P. 9578-9582. DOI: 10.1073/pnas.1106383108.
5. Emmett L., Yin C., Crumbaker M., et al. Rapid modulation of PSMA expression by androgen deprivation: serial 68Ga-PSMA-11 PET in men with hormone-sensitive and castrate-resistant prostate cancer commencing androgen blockade. J Nucl Med. 2019. V. 60. No. 7. P. 950-954. DOI: 10.2967/jnumed.118.223099.
6. Strosberg J., El-Haddad G., Wolin E., et al. NETTER-1 Trial Investigators. Phase 3 trial of 177Lu-dotatate for midgut neuroendocrine tumors. Engl J Med. 2017. V. 376. No. 2. P. 125- 135. DOI: 10.1056/NEJMoa1607427.
7. Strosberg J.R., Caplin M.E., Kunz P.L., et al. NETTER-1 Study Group. Final overall survival in the phase 3 NETTER-1 study of lutetium-177-DOTATATE in patients with midgut neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2021. V. 39. P. 15s (Suppl. Abstr. 4112).
8. Hummel H.D., Kufer P., Grüllich C., et al. Pasotuxizumab, a BiTE® immune therapy for castration-resistant prostate cancer: phase I, dose-escalation study findings. Immunotherapy. 2021. V. 13. No. 2. P. 125-141. DOI: 10.2217/imt-2020-0256.
9. Feuerecker B., Tauber R., Knorr K., et al. Activity and adverse events of actinium-225-PSMA- 617 in advanced metastatic castration-resistant prostate cancer after failure of lutetium-177- PSMA. Eur Urol. 2021. V. 79. No. 3. P. 343-350. DOI: 10.1016/j.eururo.2020.11.013.
